9月2日在深圳舉辦的首屆「Nature Conference - AI與機(jī)器人大會(huì)」上，Alexander Tropsha  教授將給出他的答案。

本屆大會(huì)由騰訊 AI Lab 攜手Nature Research（自然科研）及旗下《自然-機(jī)器智能》、《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》兩本期刊聯(lián)合舉辦。大會(huì)上將發(fā)布「42個(gè) AI 與機(jī)器人大問(wèn)題」報(bào)告，并邀請(qǐng) 11 位世界知名學(xué)者為這些宏大問(wèn)題給出每個(gè)人獨(dú)特而深刻的理解與答案。在報(bào)告中，我們還邀請(qǐng)到 Yoshua Bengio、Jürgen Schmidhuber和多位中國(guó)院士提供專家見(jiàn)解。

「42 」源自科幻小說(shuō)《銀河系漫游指南》，是智能計(jì)算機(jī)「Deep Thought（深思）」經(jīng)過(guò) 750 萬(wàn)年運(yùn)算，找到的「關(guān)于生命，宇宙及一切問(wèn)題的終極答案」。我們希望這個(gè)有終極目標(biāo)意涵的 42 個(gè)大問(wèn)題，能激發(fā)對(duì)人、AI與機(jī)器人未來(lái)的長(zhǎng)遠(yuǎn)思考與規(guī)劃。

下面我們將開啟一段旅程，看看讓AI武裝「****物獵手」的 Alexander Tropsha 教授，如何思考AI在生物醫(yī)學(xué)研究和****物開發(fā)中的作用。

Alexander Tropsha 是計(jì)算化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)專家，現(xiàn)為美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校（UNC）教授，同時(shí)擔(dān)任該校 Eshelman ****學(xué)院****物信息學(xué)和數(shù)據(jù)科學(xué)副院長(zhǎng)。

Alexander Tropsha 撰寫了190多篇論文和20本著作/章節(jié)，在化學(xué)信息學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)尤為突出。目前，他正致力于為計(jì)算機(jī)輔助****物設(shè)計(jì)開發(fā)新的方法和軟件工具，以幫助降低****物研發(fā)成本，縮短新****發(fā)現(xiàn)時(shí)間。他還領(lǐng)導(dǎo)著 UNC 的分子建模實(shí)驗(yàn)室，研究項(xiàng)目包括用化學(xué)信息學(xué)的方法開發(fā)定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）建模，計(jì)算ADME-Tox建模和化學(xué)安全性評(píng)估，以及用計(jì)算幾何方法來(lái)分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) - 功能關(guān)系，建立能夠預(yù)測(cè)孤兒蛋白功能的模型等。

AI從零開始自學(xué)設(shè)計(jì)新型****物分子

去年7月，Tropsha 教授及其團(tuán)隊(duì)在 Science Advances 上公布了一種基于深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)的新方法ReLeaSE（Reinforcement Learning for Structural Evolution，用于結(jié)構(gòu)演化的強(qiáng)化學(xué)習(xí)）。該方法可以從零開始自學(xué)設(shè)計(jì)具有所需物理、化學(xué)或生物活性的新型****物分子，有望大幅加快新****研發(fā)速度。

ReLeaSE 集成了兩個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)——生成和預(yù)測(cè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。生成模型通過(guò)堆棧增強(qiáng)的記憶網(wǎng)絡(luò)來(lái)訓(xùn)練，以產(chǎn)生化學(xué)上可行的SMILES（simplified molecular-input line-entry system，簡(jiǎn)化分子線性輸入系統(tǒng)）字符串，預(yù)測(cè)模型則用來(lái)預(yù)測(cè)新生成化合物的屬性。這兩個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的角色如同老師和學(xué)生，老師了解大約170萬(wàn)種已知分子化學(xué)結(jié)構(gòu)背后的規(guī)則，而學(xué)生通過(guò)與老師合作，學(xué)習(xí)創(chuàng)造新型****物分子。「如果新分子具有現(xiàn)實(shí)可行性和期待的效果，老師就會(huì)批準(zhǔn)。反之，老師就會(huì)否決，讓學(xué)生避免創(chuàng)造糟糕的分子結(jié)構(gòu)，而去制造有用的分子?！筎ropsha 說(shuō)。

ReLeaSE的第一個(gè)階段中，會(huì)使用監(jiān)督學(xué)習(xí)算法分別訓(xùn)練生成模型和預(yù)測(cè)模型。第二個(gè)階段中，兩種模型使用強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法一起訓(xùn)練，以產(chǎn)生具有所需物理和生物特性的新化學(xué)結(jié)構(gòu)。

深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法的工作流程，用于生成具有所需屬性的新SMILES化合物字符串。

虛擬篩選計(jì)算方法可以讓科學(xué)家評(píng)估現(xiàn)有的大型化學(xué)庫(kù)，已被制****行業(yè)廣泛用于識(shí)別可行候選****物，但該方法僅適用于已知的化學(xué)物。ReLeaSE是虛擬篩選的一大創(chuàng)新，具有創(chuàng)建和評(píng)估新型分子的獨(dú)特能力，可以像「私人廚師」一樣為科學(xué)家提供他們想要的任何「菜肴」，而不再受「菜單」限制。

Tropsha團(tuán)隊(duì)使用ReLeaSE生成了具有指定屬性（如指定的生物活性和安全性）的分子，還可以設(shè)計(jì)具有定制物理特性（如熔點(diǎn)和水溶性）的分子，以及設(shè)計(jì)具有抑制活性的白血病相關(guān)酶的新型化合物。ReLeaSE有望縮短新****候選臨床試驗(yàn)所需的時(shí)間，對(duì)于行業(yè)來(lái)說(shuō)極具吸引力。

由生成模型產(chǎn)生的分子樣本

用機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究難溶性****物遞送

如上文所述，計(jì)算建模的方法目前在****物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域中已得到廣泛應(yīng)用。但是，該方法在****物遞送領(lǐng)域的研究還很稀少。今年6月，Tropsha 團(tuán)隊(duì)在 Science Advance 上發(fā)表論文，開創(chuàng)性地利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法來(lái)研究聚合物膠束對(duì)難溶性****物的遞送。

許多具有良好活性的****物由于溶解性差，口服給****受限，大約40％的候選****物因此不能進(jìn)入臨床，這是開發(fā)高效****物的主要障礙之一。傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法在開發(fā)****物遞送系統(tǒng)方面取得了一些進(jìn)展，但過(guò)程耗時(shí)且昂貴，亟需計(jì)算機(jī)輔助方法來(lái)設(shè)計(jì)和優(yōu)化****物分子的遞送系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)輔助方法可以使早期決策簡(jiǎn)化開發(fā)過(guò)程，并通過(guò)將候選****物與其首選的遞送系統(tǒng)相匹配來(lái)減少候選****物的浪費(fèi)。

Tropsha 團(tuán)隊(duì)在該研究中選擇了聚合物膠束作為口服給****的載體。聚合物膠束是由兩親性聚合物自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，可以顯著改善****物的溶解性，增加透過(guò)生物膜的****量，從而提高****效。團(tuán)隊(duì)通過(guò)利用一種新的描述符和隨機(jī)森林算法對(duì)聚合物膠束的****物遞送進(jìn)行研究。

首先，研究人員篩選出41種化合物****物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試，并得到了408個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)。隨后進(jìn)行化學(xué)信息學(xué)分析，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了新的****物 - 聚合物系統(tǒng)描述符，反映小分子和聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并根據(jù)該描述符結(jié)合隨機(jī)森林算法來(lái)構(gòu)建QSAR模型。最后，通過(guò)QSAR模型進(jìn)行虛擬篩選，選出有較高效率和能力的聚合物膠束，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

研究設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該計(jì)算機(jī)輔助策略使得****物制劑設(shè)計(jì)的成功率顯著增加。傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法命中率約為48％，而使用本研究中開發(fā)的模型來(lái)設(shè)計(jì)新配方，命中率從48％提高到75％，幾乎是原來(lái)的兩倍?！冈撗芯康某晒φf(shuō)明了計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)新型****物遞送系統(tǒng)的能力，在****物遞送領(lǐng)域應(yīng)該更廣泛地應(yīng)用計(jì)算建模方法。」Tropsha 論文中寫道。

除了利用AI技術(shù)設(shè)計(jì)新****、研究****物遞送，Tropsha 還一直關(guān)注如何設(shè)計(jì)更好的系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)新化學(xué)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，為負(fù)責(zé)評(píng)估新****和其他化學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA和環(huán)境保護(hù)局）提供更準(zhǔn)確的工具來(lái)支持監(jiān)管決策，避免錯(cuò)誤的毒性篩選浪費(fèi)大量資金和時(shí)間。Tropsha 團(tuán)隊(duì)曾對(duì)廣泛應(yīng)用的篩選工具PAINS alerts（假陽(yáng)性****物警報(bào)）提出質(zhì)疑，在分析了上千個(gè)化合物后認(rèn)為該工具的實(shí)際作用并不可信?！赣?jì)算工具可以幫助分類過(guò)程尋找新的****物化合物，但若使用不當(dāng)，相同的工具也可能會(huì)阻止****物進(jìn)入市場(chǎng)?！筎ropsha 說(shuō)。

目前，Tropsha 領(lǐng)導(dǎo)的UNC分子模擬實(shí)驗(yàn)室正在計(jì)算機(jī)輔助****物設(shè)計(jì)、化學(xué)信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)等廣泛領(lǐng)域開展研究，致力于開發(fā)用于表征復(fù)雜分子的新描述符，分析篩選數(shù)據(jù)的新技術(shù)，設(shè)計(jì)具有高預(yù)期命中率的新化合物和文庫(kù)等等。9月2日，Tropsha 教授將在AI與機(jī)器人大會(huì)上帶來(lái)他的前沿研究成果，并分享關(guān)于生物醫(yī)學(xué)研究中AI應(yīng)用的洞見(jiàn)，敬請(qǐng)期待。

｜演講摘要

《用于****物發(fā)現(xiàn)的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)圖譜挖掘和AI方法》

Biomedical Knowledge Graph Mining and AI Approaches to Drug Discovery

不同的生物醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域已在過(guò)去創(chuàng)建了許多數(shù)據(jù)庫(kù)。首先我將討論美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）所贊助的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)譯器和推理項(xiàng)目（Biomedical Data Translator and Reasoning），該項(xiàng)目的目標(biāo)是探索這些在全面的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)圖譜中互相關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)庫(kù)或知識(shí)源，以揭示現(xiàn)有****物的臨床結(jié)果路徑。這樣的研究能加速發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有****物的新治療選擇；但是，發(fā)現(xiàn)全新的****物也有很強(qiáng)的醫(yī)療需求。目前，我們已經(jīng)開發(fā)出了一種基于深度學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)技術(shù)的全新的計(jì)算策略，可基于基礎(chǔ)分子設(shè)計(jì)具有所需性質(zhì)的****物。我們的策略是整合兩個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)——生成網(wǎng)絡(luò)和預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，它們是分開訓(xùn)練的，但會(huì)進(jìn)行聯(lián)合部署，加上額外的強(qiáng)化學(xué)習(xí)組件，可用于生成全新的具有生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。我們已經(jīng)在概念驗(yàn)證研究中部署了這一策略（稱為 ReLeaSE，即 Reinforcement Learning for Structure Evolution/用于結(jié)構(gòu)演化的強(qiáng)化學(xué)習(xí)），用于設(shè)計(jì)傾向于具有特定范圍的物理性質(zhì)（比如熔點(diǎn)和疏水性）的化合物的化學(xué)庫(kù)，以及用于開發(fā)能選擇性地針對(duì)特定目標(biāo)（比如激酶抑制劑）的全新化合物。我將討論 ReLeaSE 技術(shù)的近期進(jìn)展，還將介紹將 ReLeaSE 與性質(zhì)過(guò)濾器和機(jī)器人化學(xué)相結(jié)合，以加速具有所需性能的新型化學(xué)實(shí)體的實(shí)際設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)。最后，我會(huì)以生物醫(yī)學(xué)研究中 AI 方法的應(yīng)用所具有的挑戰(zhàn)和機(jī)遇作結(jié)。